ADA大会期间，共有3项大型降糖药物的心血管安全性研究揭晓，分别是REWIND研究、CAROLINA研究和PIONEER6研究，现介绍如下。

　　REWIND研究

　　REWIND(Researching CV Events with a Weekly INcretin in Diabetes)研究是评估度拉糖肽的心血管安全性研究的国际多中心试验。既往大型RCT研究已经显示3类GLP-1受体激动剂(利拉鲁肽、阿必鲁肽和索玛鲁肽)可减少心血管事件。度拉糖肽是一种胰高血糖素样受体激动剂，由两个修饰的人GLP-1分子通过IgG4重链连接，其半衰期为5天。目前已有5项GLP-1受体激动剂心血管结局试验：ELIXA(利司那肽)、LEADER(利拉鲁肽)、SUSTAIN 6(索玛鲁肽)、EXSCEL(艾塞那肽)、HARMONY(阿必鲁肽)，其中利拉鲁肽、索玛鲁肽和阿必鲁肽可减少主要不良心血管事件，但主要为二级预防有效。在具有多种危险因素患者的一级预防的亚组分析中，利拉鲁肽、索玛鲁肽和艾塞那肽的MACE风险比分别为1.08、1.00、0.99。

　　REWIND研究共纳入24个国家的9901例患者，中位随访时间是5.4年。结果显示，与安慰剂相比，度拉糖肽可显著减少主要不良心血管事件12%。亚组分析显示，无论患者是否有心血管病史，其MACE风险比均为0.87，提示度拉糖肽对心血管一级预防和二级预防均有效。肾脏复合终点(新发大量蛋白尿、eGFR下降30%和肾脏替代治疗)减少15%。与安慰剂相比，度拉糖肽组的体重减少1.5kg。两组患者急性胰腺炎、任何肿瘤、甲状腺髓样癌或C细胞增生、甲状腺癌及胰腺癌、严重胃肠道事件和严重低血糖的发生均无显著性差异，但所有胃肠道事件在度拉糖肽组显著高于安慰剂组(47.4%VS34.1%)。

　　总之，REWIND研究显示度拉糖肽在心血管危险因素增加的2型糖尿病患者，具有一级和二级心血管预防作用。

　　CAROLINA研究

　　半个世纪以来，关于磺脲类药物的心血管安全性争议不断。利格列汀属于DPP4抑制剂。之前TECOS研究、EXAMINE研究和SAVOR研究及CARMELINA研究提示DPP4抑制剂西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和利格列汀具有心血管安全性。CAROLINA研究是唯一一个DPP4抑制剂利格列汀与活性药物格列美脲比较的心血管安全性试验。该研究共纳入来自43个国家607个中心的6033例患者，中位随访时间为6.3年。

　　CAROLINA研究结果显示，利格列汀组和格列美脲组的主要不良心血管事件(HR：0.98)，心血管死亡(HR：0.99)和全因死亡(HR：0.91)发生率均无明显差别。两组间胰腺炎和胰腺癌的发生率无明显差别。在任何低血糖的发生方面，利格列汀组为10.6%，格列美脲组为37.7%(HR：0.23)。严重低血糖发生率在利格列汀组为0.3%，格列美脲组为2.2%(HR：0.15)。与格列美脲组相比，利格列汀组的体重减少了1.5kg。

　　心血管专家Bernard Zinman在评论中认为，在所有磺脲类的FDA标签中，均有“磺脲类具有潜在的增加心血管死亡风险”的警告，而本研究显示利格列汀和格列美脲的心血管事件的发生率没有差别。本研究再次确认了格列美脲的心血管安全性，但是否可以扩展到其他现代磺脲仍不确定。基于CAROLINA和CARMELINA的数据，FDA应该重新考虑格列美脲产品标签中是否去掉心血管死亡增加的警告。

　　总之，利格列汀和格列美脲具有相似的心血管安全性，利格列汀低血糖和体重增加的风险较低。

　　PIONEER6研究

　　目前GLP-1受体激动剂的心血管安全性研究显示利拉鲁肽、阿必鲁肽、索玛鲁肽和度拉糖肽具有心血管获益。SUSTAIN6研究显示，与安慰剂相比，每周皮下注射一次索玛鲁肽可减少主要心血管结局26%。目前已批准上市的GLP-1受体激动剂均为皮下注射给药。PIONEER6研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3a期国际多中心研究，旨在评估2型糖尿病患者口服索玛鲁肽的心血管安全性。该研究共纳入伴心血管疾病或心血管风险因素增加的2型糖尿病患者3183例，随机分为口服索玛鲁肽组(14mg，每日一次)和安慰剂组，中位随访时间是15.9月。

　　结果显示，与安慰剂相比，口服索玛鲁肽组的主要不良心血管事件(心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中)的发生率为3.8%，安慰剂组为4.8%(HR：0.79)。次要终点分析显示口服索玛鲁肽的全因死亡率明显较少，索玛鲁肽组为1.4%，安慰剂组为2.8%(HR：0.51)。与安慰剂相比，口服索玛鲁肽的体重减轻3.4kg。两组间急性胰腺炎、恶性肿瘤和甲状腺髓样癌的发生均无明显差异。口服索玛鲁肽组因胃肠道不良事件导致停药的比例较高。

　　总之，口服索玛鲁肽的心血管风险非劣效于安慰剂。