2019年8月31日，欧洲心脏病学会(ESC)联合欧洲糖尿病研究协会(EASD)共同发布了糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南，主要目的是为糖尿病及发展为糖尿病风险的患者提供心血管疾病的预防和管理指导。这是ESC和EASD合作制定的第三版指南。第一版和第二版分别发表于2007年和2013年。

　　2011年全球大约3.6亿人患有糖尿病，2030年将增至5.5亿，并且有一半不知道自己患病。此外，还有大量人群处于糖尿病前期状态。糖尿病在欧洲是一个重要的健康问题，终生风险达到30~40%。

　　有关资料表明，合并心衰的T2DM患者首次入院后，1年左右死亡率显著高于无心衰的T2DM患者;合并糖尿病的心衰受试者冠状动脉疾病程度显著增加。大多数糖尿病患者死于大血管疾病而非微血管疾病。

　　既往临床开展了多项强化降低糖尿病患者血糖的大规模多中心临床试验，但结果不能证实强化降糖可降低大血管并发症(包括心肌梗死、卒中和心血管死亡)患者的预后。本版指南充分体现了将糖尿病作为重要危险因素放在ASCVD大视野里进行综合管理的思想。

　　2007年罗格列酮事件对于心血管安全问题的争议，将糖尿病相关药物的使用推向以心血管安全性为主要导向的治疗模式。指南编写组组长Peter Grant教授指出：“现在我们可能正处于自1924年首次发现胰岛素以来，糖尿病治疗和研究领域最令人振奋的时刻。而在当前的研究成果中，我认为最突出的是一系列降糖药物的心血管结局研究(CVOT)。”

　　合并CVD的糖尿病患者首选SGLT2i

　　2019年1月，Lancet发表了一项Meta分析，评估钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂(SGLT2i)在2型糖尿病患者中，对心血管和肾脏结局的预防效果。结果显示，SGLT2i可中等程度地降低2型糖尿病伴动脉粥样硬化患者的主要心血管不良事件风险，同时可显著降低所有患者的心力衰竭和肾脏疾病进展风险。

　　在新版指南中，SGLT2i在合并心血管疾病的糖尿病患者中成为首选用药，地位超过了二甲双胍。在此之前，2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐心衰合并糖尿病给予SGLT2i优化治疗。2018台湾T2DM合并心血管疾病患者药物管理共识推荐：GLT2i是T2DM合并高血压、冠心病、心衰患者优选降糖方案。

　　有关心血管结局(CVOT)的系列研究的结果表明，对于已经出现CVD的糖尿病患者，应当将SGLT2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)作为首选。不过艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽和索马鲁肽这些GLP-1RA，并不能够降低糖尿病患者的心衰住院风险。

　　不仅如此，对于没有心血管疾病，但属于高危、很高危CVD风险的T2DM患者，也可不考虑HbA1c水平而直接采用目前具有心血管保护证据的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂。这些患者包括合并靶器官损害、3个或更多危险因素，以及病程超过10年合并任何一种其它危险因素的糖尿病患者。

　　新版指南仅将恩格列净作为合并CVD的糖尿病患者降低心血管疾病死亡风险的推荐药物。对此Peter Grant教授解释说：“研究已经证实，恩格列净能够将合并心血管疾病的糖尿病患者心血管死亡风险降低38%，这是个非常惊人的数字。尽管其他同类药物研究中也表现出降低主要心血管事件的能力，但研究仅将心血管死亡作为复合终点之一……因此我们必须给予它这样一个地位。”

　　实际上与SGLT-2抑制剂比较，二甲双胍在心血管保护方面的证据级别显得较为孱弱。首先，证据来自UKPDS研究中的一个亚组，每组只有300多例的患者，这样的数据显然无法与新型降糖药物大量的数据相比较;其次，UKPDS研究纳入的均为既往无CVD的新确诊糖尿病患者。必须承认，至今尚无二甲双胍专门针对CVOT的大型随机化研究。因此，二甲双胍在糖尿病治疗中只应当作为无冠心病既往史患者的首选。

　　SGLT-2抑制剂也是一种治疗心衰的药物

　　1979年Framingham研究显示，糖尿病患者中，男性发生心力衰竭的相对危险度为1.82，女性为3.75。一项回顾性队列研究，共纳入8231例无充血性心力衰竭(CHF)的2型糖尿病患者，通过72个月的观察，结果CHF的发生率高达86%。根据PARADIGM-HF研究入选患者资料，半数心力衰竭患者合并糖尿病(其中已经诊断糖尿病36%，漏诊13%)。一项来自组织程序启动救生治疗心力衰竭住院患者(OPTIMIZE-HF)的报告，共纳入259家医院48 612例患者，对有糖尿病和无糖尿病进行数据分析，发现CHF合并糖尿病者达52%。

　　T2DM患者肾小管细胞SGLT2表达上调，肾小管Na+和葡萄糖重吸收增加，易致水钠潴留。2019年9月1日，DAPA-HF试验的最新结果在ESC大会和世界心脏病大会(WCC)上公布。英国格拉斯哥大学的首席研究员John McMurray教授表示：“最重要的发现是其对非糖尿病患者的益处。这不仅仅是治疗糖尿病的药物，也一种治疗心力衰竭的方法。”

　　这项试验在20个国家招募了4744名心力衰竭和射血分数降低的患者，其中半数为非糖尿病患者。随机将他们分为达格列净组(达格列净10毫克，每日一次)和安慰剂组。主要终点是首发心力衰竭恶化(因心力衰竭住院或需要静脉注射治疗的急性心力衰竭)或心血管原因死亡的复合终点。患者接受标准心衰治疗：94%接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制类剂治疗;96%接受β受体阻滞剂治疗;71%接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗。

　　在18.2个月的中位随访时间中，达格列净组主要终点风险降低26%(16.3% Vs 21.2%，95%CI 0.65-0.85;P < 0.00001)。亚组分析表明，对于心血管原因死亡终点，达格列净组9.6%，安慰剂组11.5%，相对风险降低18%(95%CI 0.69–0.98;P = 0.029)。

　　DAPA-HF试验潜在的临床意义是巨大的，很少能有药物能在治疗心力衰竭中达到这样的效果，而达格列净在心衰标准治疗的基础上做到了。难怪在DAPA-HF试验结果发布的主会场，掌声雷动，爆发出热烈的欢呼声!我们是否可以大胆的预言：心衰治疗的“金三角”或将成为历史，四种药物联合治疗有望成为主流。